La FDA a mis en garde cette année contre un lien entre médicaments et suicides. Nous précipitons-nous pour médicamenter nos enfants ou pour juger des médicaments qui pourraient vraiment aider certains d'entre eux ?
Les enfants et les antidépresseurs : Un problème croissant
N°3 des 10 meilleures histoires de 2004 : La FDA a mis en garde contre un lien médicament-suicide cette année. Nous précipitons-nous pour soigner nos enfants ou pour juger des médicaments qui pourraient vraiment aider certains d'entre eux ?
Par Neil Osterweil Des archives du médecin
Le 2 février 2004, Mark Miller, d'Overland (Kan), a pris la parole lors d'un forum public dans la capitale nationale, prononçant des mots qu'aucun parent ne devrait jamais avoir à prononcer :
"Il est important que vous sachiez ceci", a-t-il déclaré à un comité consultatif de la FDA. "Matt s'est pendu au crochet du placard d'une chambre, à peine plus haut que sa taille. Pour commettre cet acte impensable, quelque chose qu'il n'avait jamais tenté auparavant, qu'il n'avait jamais menacé à aucun membre de sa famille, dont il n'avait jamais parlé, il a pu en fait lever ses jambes du sol et se maintenir ainsi jusqu'à ce qu'il perde conscience et se force à nous quitter."
Matt Miller avait 13 ans lorsqu'il a mis fin à ses jours au cours de l'été 1997.
"Il est mort après qu'un psychiatre que nous ne connaissions pas lui ait donné trois flacons échantillons d'une pilule dont nous n'avions jamais entendu parler, pour une maladie perçue que son médecin ne pouvait que deviner", a témoigné son père. "On nous a dit avec beaucoup d'autorité que Matt souffrait d'un déséquilibre chimique qui pouvait être traité par un nouveau et merveilleux médicament appelé Zoloft. Il était sûr, efficace, seuls deux effets secondaires mineurs nous ont été signalés : insomnie, indigestion."
En mars 2004, la FDA a émis un avis de santé publique sur le risque d'augmentation des pensées et des actes suicidaires chez les personnes qui prennent des antidépresseurs, en particulier les médicaments de la sous-classe relativement nouvelle d'agents connus sous le nom d'"inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine", ou "ISRS" en abrégé. Ces médicaments agissent en permettant à l'organisme d'utiliser plus efficacement la sérotonine, substance chimique du cerveau, qui est un messager impliqué dans la régulation de l'humeur, des émotions, de l'appétit et du sommeil. Parmi les médicaments de marque largement prescrits de cette classe figurent le Celexa, le Lexapro, le Paxil, le Prozac et le Zoloft.
En octobre 2004, la FDA, suivant les recommandations du comité consultatif, a ordonné aux fabricants de tous les antidépresseurs - et pas seulement des ISRS - d'inclure un avertissement de type "boîte noire" et des mises en garde sur l'étiquetage des médicaments qui "alerteront les prestataires de soins de santé sur un risque accru de suicidalité (pensées et comportements suicidaires) chez les enfants et les adolescents traités avec ces agents".
L'Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé a émis des avertissements similaires début décembre, exhortant les médecins à envisager des thérapies alternatives et, lorsqu'ils prescrivent un antidépresseur, à ne prescrire que de faibles doses et à surveiller attentivement les patients.
Signes d'alerte
Dans l'industrie pharmaceutique, une boîte noire sur l'étiquette d'un produit rappelle brutalement que pour chaque bénéfice, chaque "médicament miracle", il y a un risque. Dans le cas des antidépresseurs largement prescrits et fortement commercialisés, les avantages du soulagement des symptômes de la dépression clinique majeure doivent être mis en balance avec les risques relativement peu fréquents mais potentiellement dévastateurs d'aggravation de la dépression ou de suicide.
Il est incontestable que les antidépresseurs ont aidé des millions d'adultes souffrant de dépression majeure et d'autres troubles mentaux débilitants. Cependant, les médecins, les défenseurs de la sécurité des enfants et les parents sont de plus en plus préoccupés par le fait que ces agents psychotropes commercialisés à grande échelle sont utilisés trop librement et que leurs effets sur les enfants et les adolescents ne sont pas suffisamment étudiés.
Dans une déclaration saluant l'action de la FDA en mars, Martha Hellander, JD, directrice exécutive de la Child and Adolescent Bipolar Foundation, l'a qualifiée d'"avertissement que ces médicaments puissants et salvateurs utilisés pour guérir la dépression peuvent déclencher une réponse paradoxale chez certains enfants que les parents doivent connaître."
Attention à la bipolarité
Les risques sont plus élevés chez les enfants déprimés qui ont des antécédents familiaux de trouble bipolaire (anciennement appelé maniaco-dépression) ou qui présentent des symptômes existants de manie.
Un médecin qui a siégé au comité consultatif pédiatrique de la FDA affirme au médecin que le risque d'augmentation de la suicidalité avec les antidépresseurs est incontestable. La question qui reste sans réponse, selon le Dr Thomas Newman, MPH, est de savoir si les médicaments fonctionnent suffisamment bien chez les adolescents pour justifier la prise de risque.
"Il ne fait aucun doute qu'à court terme, les médicaments augmentent la suicidalité, mais cela ne répond pas vraiment à la question des avantages par rapport aux risques. Je pense que nous avons besoin de plus de données pour savoir à quel point ils sont efficaces... s'il existe un moyen de prédire chez qui ils auront des effets favorables ou indésirables, et toute la question de ce qui se passe après que vous les ayez pris pendant une longue période ou comment vous devez les arrêter. Nous avons besoin de plus de données sur tout ce qui va au-delà des essais à court terme qui ont été réalisés."
Dans un article paru dans le numéro du 14 octobre du New England Journal of Medicine, Newman écrit que lorsque des membres du personnel de la FDA ont analysé les résultats d'essais randomisés sur les antidépresseurs, "les résultats étaient frappants. Lorsque tous les essais pédiatriques ont été regroupés, le taux de suicidalité certaine ou possible chez les enfants désignés pour recevoir des antidépresseurs était deux fois plus élevé que dans le groupe placebo."
Risque de suicide lié à la psychothérapie
Miriam Kaufman, MD, professeur associé au département de pédiatrie de l'Université de Toronto et auteur d'un livre sur la façon d'aider les adolescents à surmonter la dépression, convient qu'il existe des preuves montrant un risque accru de suicidalité chez les adolescents qui commencent une thérapie pour la dépression. Elle note toutefois qu'une augmentation de la suicidalité est également observée chez les adolescents qui viennent de commencer une psychothérapie.
"Le risque de suicidalité est le plus élevé au début d'un épisode dépressif, quel que soit le traitement", convient David. A. Brent, MD, professeur de psychiatrie, de pédiatrie et d'épidémiologie à la faculté de médecine de l'Université de Pittsburgh. "Nous avons maintenant des données sous presse qui montrent que le taux d'incidence de la suicidalité dans un essai de psychothérapie que nous avons réalisé est comparable à ce qui a été rapporté chez les personnes traitées par des médicaments."
Facteur de contournement ?
Selon un article paru dans la revue Pediatrics, environ un demi-million d'enfants et d'adolescents aux États-Unis reçoivent chaque année des prescriptions d'ISRS. De 1993 à 1997, le nombre de prescriptions pour les enfants d'âge préscolaire et scolaire de trois médicaments, le Prozac, le Paxil et le Zoloft, a été multiplié par trois.
Ce phénomène n'est pas limité aux États-Unis, nous dit un pédopsychiatre de Toronto.
"Au Canada, un peu moins de 2% de la population pédiatrique se voit prescrire des antidépresseurs. Cela semble peu, mais c'est en fait assez important, et le taux de prescription de médicaments psychotropes a augmenté de façon spectaculaire au cours des dix dernières années, même si les taux de dépression n'ont pas augmenté. En d'autres termes, le taux de prescription a augmenté beaucoup plus rapidement que le taux de prévalence de la maladie, et nous devons donc nous demander pourquoi", explique le Dr Marshall Korenblum, professeur associé au département de psychiatrie de l'université de Toronto.
Le Dr Korenblum explique au médecin que le marketing agressif des compagnies pharmaceutiques, y compris la publicité directe aux consommateurs (interdite pour les médicaments d'ordonnance au Canada, mais pas aux États-Unis), pourrait expliquer en partie l'explosion des ventes d'antidépresseurs pour enfants. Mais pour les médecins qui les prescrivent, la sécurité relative des antidépresseurs de nouvelle génération comme les ISRS par rapport aux antidépresseurs plus anciens connus sous le nom d'agents tricycliques a été un argument de vente important.
"Si vous prenez les ISRS en surdose, ils sont sans danger. Les adolescents mourraient s'ils prenaient des tricycliques parce qu'ils ont des effets sur le cœur, essentiellement sur le rythme cardiaque, alors que de grandes, grandes quantités d'ISRS sont tout à fait sûres. Les médecins ont donc entendu cela et ont dit : "OK, ces médicaments sont sûrs dans le sens où si vous en faites une overdose, vous ne mourrez pas, et ils ont montré une efficacité égale à celle de l'ancienne génération. C'est ce que les premières études [cliniques] ont montré, et je pense qu'en conséquence, les taux de prescription ont en quelque sorte décollé. "
Demi-vérités, preuves dissimulées
Mais comme Craig J. Whittington, PhD, et ses collègues de l'University College London en Angleterre l'ont rapporté dans le numéro du 24 avril 2004 de The Lancet, la vision bénigne des nouveaux antidépresseurs semble avoir été fondée en partie sur des demi-vérités et des preuves dissimulées.
Alors que les chercheurs ont constaté que des preuves justifiaient l'utilisation d'un médicament, le Prozac, chez les enfants et les adolescents, les preuves -- à la fois δ et δ -- étaient plus faibles ou négatives en termes de rapport risque-bénéfice pour le Paxil, le Zoloft, l'Effexor et le Celexa.
"En outre, un risque accru possible d'idées suicidaires, d'événements indésirables graves, ou les deux, bien que faible, ne peut être ignoré", écrivent-ils.
Dans un éditorial d'accompagnement, les rédacteurs du Lancet ont décrié la pratique consistant à ne pas prendre en compte des preuves cliniques apparemment défavorables ou douteuses.
"Il est difficile d'imaginer l'angoisse vécue par les parents, les proches et les amis d'un enfant qui a mis fin à ses jours. Qu'un tel événement puisse être précipité par un médicament supposé bénéfique est une catastrophe. L'idée que l'utilisation de ce médicament soit basée sur le rapport sélectif de recherches favorables devrait être inimaginable", écrivent-ils.
Des risques oui, mais aussi des avantages
Perdues dans la furie de l'augmentation de la suicidalité et des résultats truqués des essais, cependant, les preuves suggérant que les nouveaux antidépresseurs peuvent offrir des avantages cliniques significatifs à de nombreux jeunes patients souffrant de dépression, dit Brent, qui a fait partie du comité consultatif de la FDA et a examiné les preuves sur les antidépresseurs, mais n'a pas pu assister à la réunion publique.
Brent dit au médecin que les preuves croissantes de l'augmentation de la suicidalité n'ont pas entraîné de changements significatifs dans sa pratique.
"Vous devez expliquer aux gens les avantages et les risques, vous devez surveiller de près la suicidalité des personnes au début d'un épisode dépressif, le début du traitement de toute façon, et la seule différence est qu'avant de commencer un antidépresseur, vous devez expliquer à la famille qu'il y a un risque légèrement accru que cela se produise", dit-il. La seule différence est qu'avant de commencer un antidépresseur, il faut expliquer à la famille qu'il y a un risque légèrement accru que cela se produise". Mais à mon avis, c'est un risque-bénéfice acceptable."
Et la psychothérapie ?
Brent est un pionnier d'une forme de psychothérapie connue sous le nom de thérapie cognitivo-comportementale (TCC), qui repose sur l'idée, étayée par des preuves cliniques, qu'aider les gens à changer leur façon de penser peut également les aider à changer leur façon de se sentir. Cette technique s'est avérée efficace dans le traitement de la dépression et des troubles anxieux.
Mais même lui reconnaît qu'au moins un ISRS, le Prozac, semble bien fonctionner à la fois de concert avec la psychothérapie et lorsqu'il est utilisé seul. Il cite l'étude TADS (Treatment for Adolescents with Depression), récemment publiée, dans laquelle les chercheurs ont constaté qu'une combinaison de Prozac et de TCC était la plus efficace pour traiter les adolescents souffrant de dépression. Dans l'étude, cependant, la TCC s'est avérée n'offrir qu'un avantage supplémentaire modeste, dit Brent.
"Le [Prozac] seul a donné des résultats presque aussi bons que la combinaison du [Prozac] et de la thérapie cognitivo-comportementale. La TCC seule était 10 % plus efficace que le placebo, et on obtenait une réponse supplémentaire de 8 % lorsqu'on l'ajoutait au médicament. Il n'y a pas eu d'interaction - le médicament n'a pas été plus efficace parce que les patients suivaient également une TCC", dit-il. "La partie qui nous inquiète, c'est qu'il n'y a pas beaucoup de gens qui peuvent faire la TCC, et maintenant vous allez dire aux gens que la norme de soins est quelque chose que la plupart des gens ne peuvent pas obtenir."
Toutes les preuves ne montrent pas le lien entre antidépresseurs et suicide
D'autres chercheurs se sont demandé si les antidépresseurs étaient même réellement en cause.
Comme l'a rapporté le médecin le 15 décembre, des chercheurs du Centre des sciences de la santé de l'Université du Colorado ont analysé les demandes d'indemnisation de plus de 24 000 adolescents souffrant de dépression et ont constaté que lorsque les données étaient ventilées en fonction de la gravité de la dépression et d'autres facteurs de risque de suicidalité, l'utilisation d'antidépresseurs n'expliquait pas l'augmentation.
Les chercheurs, dirigés par Robert J. Valuck, PhD, RPh, directeur de la recherche sur les résultats pharmaceutiques à l'UCHSC, ont constaté que les adolescents qui prenaient des antidépresseurs pendant six mois étaient moins susceptibles de faire une tentative de suicide que leurs homologues non traités. Ils ont fait part de leurs conclusions dans le numéro de décembre 2004 de la revue CNS Drugs.
"Les gens voient cette relation grossière entre les antidépresseurs et les tentatives de suicide et disent que les antidépresseurs sont mauvais", a déclaré Valuck au médecin. "Mais que se passe-t-il si nous ajustons pour tous ces facteurs qui peuvent contribuer à la probabilité de la personne de faire une tentative de suicide ? Lorsque nous faisons cela, la relation disparaît. Il y a beaucoup de choses qui se passent chez les adolescents qui font des tentatives de suicide. Ce n'est pas seulement les antidépresseurs".
Brent, qui écrit dans le New England Journal of Medicine du 14 octobre, soutient que l'interdiction ou la réduction sévère de l'utilisation des antidépresseurs chez les enfants "ramènerait 25 ans en arrière, à une époque où la seule chose que nous pouvions offrir aux familles des victimes de suicide était l'espoir qu'un jour nous aurions des traitements efficaces". Dans l'idéal, la FDA, les familles et les cliniciens trouveront le juste équilibre entre le risque de suicidalité et un autre risque, plus grand, celui de ne rien faire."
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