Les conseillers de la FDA se prononcent sur la première pilule antivirale du COVID-19

Par Brenda Goodman, MA

30 nov. 2021 C Une pilule antivirale de Merck pourrait aider certains patients à haut risque à survivre à une infection au COVID-19 ou à ne pas être hospitalisés, même si les risques liés à la prise du médicament ne sont pas encore totalement connus, selon un groupe d'experts qui conseille la FDA sur ses décisions réglementaires pour ces types de médicaments.

Le comité consultatif de la FDA sur les médicaments antimicrobiens a voté de justesse pour autoriser le molnupiravir, par 13 voix contre 10, en faveur de l'utilisation d'urgence, qui exige qu'un médicament réponde à un niveau de preuve inférieur à celui d'une approbation complète.

La FDA n'est pas liée par le vote du comité, mais suit généralement son avis.

S'il est autorisé par l'agence, le molnupiravir serait le premier agent antiviral disponible sous forme de pilule pour traiter le COVID-19. D'autres thérapies pour traiter l'infection sont disponibles : les anticorps monoclonaux et le médicament remdesivir, mais ils sont administrés par perfusion.

Le Royaume-Uni a déjà autorisé l'utilisation du médicament de Mercks.

Il s'agissait clairement d'une décision difficile, a déclaré le membre du comité Michael Green, MD, expert en maladies infectieuses pédiatriques à la faculté de médecine de l'Université de Pittsburg.

M. Green a déclaré qu'il avait voté en faveur de l'autorisation et que la capacité du médicament à prévenir les décès dans l'étude avait pesé lourd dans sa décision. Il a ajouté que, compte tenu des incertitudes entourant le médicament, la société et la FDA devraient surveiller de près les patients qui prennent ce médicament à l'avenir.

Si un agent oral alternatif devenait disponible avec un meilleur profil de sécurité et un profil d'efficacité égal ou supérieur, l'agence pourrait reconsidérer son autorisation, a-t-il dit.

D'autres n'étaient pas d'accord pour que le médicament soit autorisé sur le marché.

J'ai voté non, a déclaré Jennifer Le, PharmD, professeur de pharmacie clinique à l'Université de Californie. Selon elle, les avantages modestes du médicament ne l'emportent pas sur tous les problèmes de sécurité potentiels. Je pense que j'ai juste besoin de plus de données sur l'efficacité et la sécurité, a-t-elle dit.

Les résultats initiaux de la première moitié des personnes inscrites à l'essai clinique ont montré que la pilule réduisait de 50 % le risque d'hospitalisation ou de décès chez les patients présentant un risque élevé d'issue grave de COVID-19.

Mais les résultats ultérieurs, publiés quelques jours avant la réunion, ont montré que l'efficacité du médicament était tombée à environ 30 %.

Dans l'analyse actualisée, 48 patients sur les 709 qui prenaient le médicament ont été hospitalisés ou sont décédés dans les 29 jours, contre 68 sur les 699 qui ont reçu le placebo au hasard. Il y a eu un décès dans le groupe ayant reçu du molnupiravir, contre neuf dans le groupe placebo. Presque tous ces décès sont survenus au cours de la première phase de l'étude.

Mardi, Merck a expliqué que l'efficacité du médicament semblait diminuer, en partie parce que le groupe placebo avait connu moins d'hospitalisations et de décès que prévu au cours de la seconde moitié de l'étude, ce qui faisait paraître le médicament moins bénéfique en comparaison.

La société a déclaré qu'elle n'était pas sûre de la raison pour laquelle les patients du groupe placebo s'étaient tellement mieux comportés lors des inscriptions ultérieures à l'essai.

L'efficacité de ce produit n'est pas extraordinairement bonne, a déclaré le membre du comité David Hardy, MD, expert en maladies infectieuses à l'école de médecine de l'université Charles Drew à Los Angeles. Et je pense que cela nous met tous un peu mal à l'aise quant à la question de savoir s'il s'agit d'une thérapie avancée parce qu'il s'agit d'un médicament oral plutôt que d'un médicament intraveineux, a-t-il déclaré lors des délibérations du comité.

Je pense que nous devons être très prudents quant à la manière dont nous allons autoriser les gens à utiliser ce médicament, a ajouté M. Hardy.

Beaucoup de ceux qui ont voté pour l'autorisation pensaient que l'utilisation du médicament devait être limitée aux personnes non vaccinées qui présentaient un risque élevé de conséquences graves du COVID-19, soit la même population que celle qui a participé à l'essai clinique. Les personnes participant à l'essai étaient considérées comme présentant un risque élevé si elles avaient plus de 60 ans, si elles étaient atteintes d'un cancer, d'une maladie rénale chronique, d'une maladie pulmonaire obstructive chronique, si elles étaient obèses ou si elles souffraient d'une maladie cardiaque ou de diabète.

L'étude présente certaines limites importantes qui pourraient affecter l'utilisation du médicament. Les personnes vaccinées n'ont pas pu s'inscrire à l'étude, on ne sait donc pas si le médicament aurait un quelconque effet bénéfique pour elles. Près de deux tiers de la population américaine est entièrement vaccinée. L'étude n'a révélé aucun avantage supplémentaire du médicament par rapport au placebo chez les personnes qui avaient des anticorps détectables, vraisemblablement à la suite d'une infection antérieure.

Des études sur les animaux ont montré que le médicament, qui tue le virus en le forçant à faire des erreurs lorsqu'il copie son matériel génétique à l'intérieur des cellules, pouvait perturber la formation des os. Pour cette raison, le fabricant et la FDA ont convenu qu'il ne devait pas être utilisé chez les personnes de moins de 18 ans.

Des études sur les animaux ont également indiqué que le médicament pouvait provoquer des malformations congénitales. Pour cette raison, le fabricant a déclaré que le médicament ne devait pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent et que les médecins devaient s'assurer que les femmes en âge de procréer étaient enceintes avant de prendre le médicament.

Certains membres du comité ont estimé que les femmes enceintes et leurs médecins devraient avoir le choix d'utiliser ou non le médicament, étant donné que les femmes enceintes sont exposées à un risque élevé de conséquences graves du COVID-19 et que les thérapies par perfusion peuvent ne pas être disponibles dans tous les milieux.

D'autres membres du comité ont déclaré qu'ils n'étaient pas à l'aise pour autoriser le médicament étant donné son potentiel de mutation du virus.

Le médicament, qui oblige le virus à muter lorsqu'il copie son ARN, finit par faire en sorte que le virus fasse tellement d'erreurs dans son matériel génétique qu'il ne peut plus se reproduire et que le système immunitaire l'élimine de l'organisme.

Mais il faut quelques jours pour qu'il agisse - le médicament est conçu pour être pris pendant 5 jours consécutifs - et les études sur les charges virales des patients qui prennent le médicament montrent que pendant les 2 premiers jours, les charges virales restent détectables alors que ces mutations se produisent.

Des études menées par la FDA montrent que certaines de ces mutations de la protéine spike sont les mêmes que celles qui ont permis au virus de devenir plus transmissible et d'échapper à la protection des vaccins.

La question est donc de savoir si une personne prenant le médicament pourrait développer une mutation dangereuse et infecter ensuite quelqu'un d'autre, déclenchant ainsi la propagation d'une nouvelle variante.

Nicholas Kartsonis, MD, un vice-président de Merck, a déclaré que la société était toujours en train d'analyser les données.

Même si la probabilité est très faible - 1 sur 10 000 ou 1 sur 100 000 - que ce médicament induise un mutant d'échappement pour lequel les vaccins dont nous disposons ne seraient pas suffisants, cela serait catastrophique pour le monde entier, en fait, a déclaré le membre du comité James Hildreth, MD, immunologiste et président du Meharry Medical College. Avez-vous suffisamment de données sur la probabilité que cela se produise ? a-t-il demandé à Kartsonis de Merck.

Nous ne le faisons pas, a répondu Kartsonis.

Il a ajouté qu'en théorie, le risque de mutation avec le molnupiravir est le même que celui observé avec l'utilisation de vaccins ou de thérapies par anticorps monoclonaux.Hildreth n'était pas satisfait de cette réponse.

Avec tout le respect que je vous dois, le mécanisme de votre médicament est de provoquer [des mutations génétiques], donc ce n'est pas la même chose que le vaccin. Ce n'est pas la même chose que les anticorps monoclonaux, a-t-il dit.

Hildreth a ensuite déclaré qu'il ne se sentait pas à l'aise de voter pour l'autorisation étant donné les incertitudes concernant les mutants d'échappement. Il a voté non.

C'était un vote facile pour moi, a-t-il dit.