Le premier vaccin contre le paludisme constitue une étape majeure malgré les obstacles à surmonter

Par Kaitlin Sullivan

2 décembre 2021 -- Le parasite qui cause le paludisme peut tuer une personne dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes. Les symptômes des patients ressemblent à ceux de la grippe, notamment une fièvre, des maux de tête et des frissons. Tout commence par une piqûre microscopique.

Lorsqu'un moustique infecté par le paludisme plonge sa bouche en forme d'aiguille dans la peau humaine, il libère des formes immatures de parasites, appelées sporozoïtes, dans la circulation sanguine de la personne. De là, ils se déplacent vers le foie, puis vers les globules rouges. Les cellules infectées éclatent, libérant des millions de parasites filles appelés mérozoïtes, qui infectent d'autres globules rouges. Le cycle persiste jusqu'à ce que les parasites soient tués, ce qui devient de plus en plus difficile.

Au cours des 15 premières années de ce siècle, les efforts déployés au niveau mondial pour enrayer le paludisme ont permis de réduire les cas de 40 % et les décès de plus de 60 %. Mais en 2015, ces progrès ont atteint un plateau. Depuis lors, le paludisme a tranquillement augmenté, alors que les cas étaient en baisse constante depuis plus d'une décennie.

Les scientifiques savent que les parasites à l'origine du paludisme ont évolué pour résister aux médicaments depuis que nous en avons. Historiquement, ces mutations sont apparues d'abord dans le delta du Mékong, en Asie du Sud-Est, puis se sont propagées en Afrique, dans d'autres régions d'Asie et en Amérique du Sud.

Fin 2019, des scientifiques rwandais ont annoncé qu'ils avaient des raisons de croire que le F. plasmodium - de loin le plus commun des cinq parasites du paludisme, et le plus mortel - le long de la frontière nord du pays avec l'Ouganda était en train de muter pour résister à l'artémisinine, l'un des deux médicaments partenaires utilisés en combinaison pour traiter le paludisme. Une telle résistance met la pression sur l'autre médicament pour qu'il éradique les parasites à lui seul.

Une fois que vous perdez le médicament partenaire, le traitement échoue, explique David A. Fidock, professeur de microbiologie et d'immunologie à l'université Columbia de New York.

En octobre de cette année, l'Organisation mondiale de la santé a approuvé le tout premier vaccin contre le paludisme, le RTS,S/AS01 à base de protéines. Le vaccin à quatre doses, mis au point grâce aux efforts de prévention du COVID-19, est une étape importante à laquelle les scientifiques ont laborieusement travaillé pendant des décennies.

Mais les experts affirment que le vaccin seul ne suffit pas encore à stopper les infections paludéennes.

Le vaccin peut reprendre l'élan de réduction de la maladie, mais il ne peut pas remplacer les médicaments, son efficacité n'est pas suffisante, dit Fidock.

Premier vaccin

Le fait que le paludisme soit causé par des parasites, plutôt que par une bactérie ou un virus, explique en grande partie pourquoi il a été si difficile de développer un vaccin contre cette maladie.

Le parasite P. falciparum possède environ 5 300 gènes qu'il peut utiliser pour échapper à tout ce que l'hôte peut lui envoyer, explique Dyann Wirth, professeur d'immunologie et de maladies infectieuses à la Harvard T.H. Chan School of Public Health.

À titre de comparaison, les plus grands virus en comptent environ 200. Le SRAS-CoV-2, le virus à l'origine du COVID-19, n'en compte que 11. ?

Le nouveau vaccin contre le paludisme sera plus efficace s'il est utilisé en même temps que les méthodes de prévention existantes, notamment les moustiquaires, les insecticides chimiques et le traitement combiné à l'artémisinine (ACT). La menace de la résistance demeure.

Tout comme le virus qui cause le COVID a muté, les parasites font de même. Ce sont des éléments vivants qui veulent aussi survivre, et la seule façon de survivre est de muter, explique le docteur Pascal Ringwald, qui dirige l'Unité de la résistance aux médicaments et de l'endiguement des programmes mondiaux de lutte contre le paludisme de l'Organisation mondiale de la santé ?

Les parasites doivent également être ciblés à plusieurs étapes de leur cycle de vie, qui implique deux hôtes : le moustique et l'homme infecté. Attaquer à différents stades de leur cycle de vie semble être la clé pour des traitements vaccinaux efficaces.

Vous ne pouvez pas dépendre d'un seul vaccin, mais vous pouvez utiliser plusieurs vaccins pour cibler différents stades de vie du parasite. Ainsi, si vous avez un parasite qui est résistant à un vaccin à un stade, vous pouvez le cibler à un autre stade, explique Solomon Conteh, virologue moléculaire à l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Le vaccin RTS,S cible les parasites avant qu'ils ne puissent infecter le foie, mais ce n'est qu'une étape du cycle de vie complexe des parasites.

Un héritage dommageable

Il y a ensuite le fait que les humains et les moustiques, et donc les parasites du paludisme, ont co-évolué depuis que notre espèce existe -- si étroitement que les parasites ont laissé une empreinte sur le génome humain. Les variations génétiques qui affectent les globules rouges, notamment l'anémie falciforme, sont probablement le résultat du paludisme ?

Ces caractéristiques ont probablement été sélectionnées par le parasite du paludisme en tuant les humains qui n'étaient pas porteurs de ces mutations. Il s'agit d'une force évolutive puissante, à la fois le parasite sur les humains et les humains sur le parasite, et nous essayons maintenant d'intervenir au milieu de ce processus évolutif, dit Wirth.

La rupture de la relation évolutive entre l'homme et le paludisme est encore compliquée par une résistance sans précédent aux médicaments. Bien que certaines variantes soient apparues naturellement, la plus grande partie de l'évolution du parasite est le résultat de l'amélioration de la capacité de l'homme à échapper au médicament.

Cette intervention crée une pression extrême dans laquelle seuls les parasites qui ont évolué pour échapper au traitement peuvent survivre, explique Wirth. Le parasite possède une grande variation inhérente, qui provient principalement du fait qu'il échappe à la réponse immunitaire humaine. Lorsque nous concevons un vaccin, nous devons surmonter cette propension à échapper au traitement.

Une étude publiée en août a confirmé ce que les chercheurs pensaient être vrai en 2019. Il existe des preuves d'une clairance retardée du parasite du paludisme au Rwanda, ce qui signifie qu'un médicament n'est pas efficace tout de suite pour réduire le nombre de parasites qui ont infecté le corps -- un signe de résistance partielle à l'ACT à deux médicaments. Il s'agit de la première preuve documentée de résistance à l'artémisinine en Afrique, où l'on recense environ 94 % des cas de paludisme.

Les signaux d'alarme s'allument définitivement en Afrique car nous avons un précédent en Asie. Nous savons que la résistance aux médicaments dans la région du delta du Grand Mékong a rendu inutiles plusieurs médicaments utilisés dans les ACT, explique M. Fidock. Le premier médicament a échoué, et comme il n'agissait pas aussi rapidement, il y avait plus de parasites à combattre pour le médicament partenaire et plus d'opportunités pour les parasites de muter. Une fois que vous avez un échec du médicament partenaire, vous avez un échec du traitement. On obtient alors un pic substantiel de décès.

Cible mouvante

Jusqu'à présent, la résistance aux médicaments antipaludiques est apparue de manière fiable d'abord dans la région du Grand Mékong, qui couvre certaines parties du Cambodge, du Laos, du Myanmar, de la Thaïlande, du Vietnam et de la province méridionale du Yunnan en Chine. Les scientifiques l'ont compris et ont surveillé attentivement la région pour déceler le moindre signe de résistance aux médicaments. Lorsqu'elle apparaissait, la stratégie consistait à construire un pare-feu d'insecticides, de moustiquaires et de traitements agressifs qui empêchaient le parasite de s'échapper de la région. Parfois, cela arrivait, et un humain transportait le parasite vers d'autres continents, notamment l'Afrique.

Mais pour la première fois, ce n'est pas le cas. Cette mutation ne peut pas être retracée jusqu'en Asie, le seul autre endroit au monde où la résistance aux ACT existe. Cela signifie que pour la première fois, les parasites ont muté indépendamment pour résister au traitement.

Le fait que la résistance à l'artémisinine soit apparue de manière indépendante est quelque chose de tout à fait nouveau ; cela rend son contrôle plus compliqué, dit Ringwald. Imaginez un incendie. Si une forêt brûle, il est plus facile de le contenir, mais si cinq forêts différentes brûlent en même temps, les choses sont beaucoup plus compliquées.

Selon M. Fidock, le nombre de décès dus au paludisme au Sénégal a été multiplié par dix lorsque la chloroquine, le principal médicament contre le paludisme, a commencé à faire défaut en Afrique de l'Ouest, et il s'attend à ce que la résistance aux ACT finisse par se répandre sur tout le continent, rendant les nouveaux traitements plus importants que jamais.

Les vaccins émergents, bien que difficiles à cerner, offrent un autre outil qui pourrait soulager les traitements combinés en cas d'échec de l'un des partenaires.

Le regain d'intérêt pour le développement d'un vaccin contre le paludisme est une pièce extrêmement importante du puzzle que constituent le traitement et la prévention du paludisme, affirme M. Fidock. Dans les années à venir, il dit que nous pouvons nous attendre à d'autres développements révolutionnaires, mais le défi reste compliqué et nécessitera probablement encore une approche à plusieurs volets.

Un avenir prometteur

La plupart des personnes vivant dans des zones où la prévalence du paludisme est élevée développent une certaine immunité contre la maladie lorsqu'elles atteignent l'adolescence. C'est pourquoi le vaccin RTS,S, qui commence à être disponible dans certaines régions d'Afrique, a été créé pour les enfants de 5 ans et moins. Mais une dose complète du vaccin n'est encore efficace qu'à 30 % contre la mort. Les experts considèrent qu'il s'agit d'un outil de lutte contre le paludisme, qu'il vaut mieux utiliser avec d'autres moyens de défense.

Le vaccin n'étant pas efficace à 100 %, il y a toujours des personnes qui tombent malades et que l'on traite à l'aide d'un médicament, la polythérapie à base d'artémisinine, explique M. Conteh, qui fait partie d'une équipe travaillant sur un vaccin qui ciblerait une phase différente du cycle de vie des parasites que le vaccin RTS,S. Les deux pourraient être utilisés dans la lutte contre le paludisme. Les deux pourraient potentiellement être utilisés en tandem, mais les essais sont encore en cours.

Les futurs vaccins devront également tenir compte de l'effet de tamisage, c'est-à-dire du fait que les parasites qui semblent suffisamment différents pour le système immunitaire sont capables de passer à travers la protection.

C'est un peu comme ce qu'on a vu avec le coronavirus. Il est très efficace contre la version originale, et moins efficace contre la variante Delta, explique M. Wirth. Nous pensons que cela pourrait se produire avec les vaccins contre le paludisme.

Les allèles multiples - ou versions d'un gène - pourraient être la solution.

Le vaccin antipneumococcique contient jusqu'à 24 types d'antigènes différents pour protéger contre toutes les différentes souches. Il n'est pas rare d'adopter une approche multiple pour les vaccins, et cela pourrait être utilisé pour créer un vaccin contre la malaria qui protège contre de nombreuses mutations différentes, dit Wirth.

Malgré ses lacunes, le vaccin RTS,S est le premier grand pas vers la détermination des types de vaccins les plus efficaces à l'avenir. Selon Wirth, la technologie ARNm maîtrisée lors de la recherche d'un vaccin contre le COVID-19 ouvrira de nouvelles portes pour les vaccins contre d'autres maladies, dont le paludisme.

Les moustiques ont évolué avec les humains pendant des milliers d'années ; ils sont très adaptés au métabolisme humain. Je pense qu'il est naïf de croire que nous trouverons une solution miracle, mais nous pouvons créer de meilleurs vaccins, dit-elle.