Un gène mutant empêche les personnes à risque d'avoir la maladie d'Alzheimer.

Par Dennis Thompson

Journaliste de HealthDay

MERCREDI, 1er juin 2022 (HealthDay News) -- Le gène APOE4 est le facteur génétique le plus puissant qui détermine le risque d'une personne de développer la maladie d'Alzheimer à un stade avancé.

"Il multiplie probablement le risque par deux ou trois si vous avez une copie de l'APOE4, et si vous avez deux copies de l'APOE4, il multiplie probablement le risque par dix ", a déclaré le Dr Michael Greicius, professeur de neurologie à Stanford Medicine.

Mais cette histoire vient de se compliquer un peu plus - d'une manière qui pourrait potentiellement sauver le cerveau de millions de personnes ayant hérité du gène APOE4.

Une équipe de recherche internationale dirigée par M. Greicius a découvert une mutation rare qui annule en fait le risque de maladie d'Alzheimer posé par le gène APOE4.

La variante R251G ne modifie qu'un seul acide aminé dans le gène de l'apolipoprotéine E (APOE), mais cette simple altération semble neutraliser le risque d'Alzheimer normalement causé par l'APOE4, ont déclaré les chercheurs.

Contrairement à la plupart des personnes atteintes de l'APOE4, les personnes porteuses de la mutation R251G ne présentent pas de risque accru de développer la maladie d'Alzheimer, selon un communiqué de presse de Stanford.

"Peut-être qu'une personne sur 1 000 qui est porteuse de ce gène à haut risque est également porteuse, sur la même copie du gène, d'une variante protectrice qui prend essentiellement le risque élevé et le réduit", a déclaré Greicius.

Cette découverte pourrait aider à démêler le mystère vieux de 30 ans qui explique pourquoi l'APOE4 est un facteur de risque si puissant pour la maladie d'Alzheimer, a déclaré Greicius.

Les premières études établissant un lien entre l'APOE4 et la maladie dégénérative du cerveau ont été publiées dans les années 1990, mais personne n'a encore compris comment le gène augmente réellement le risque.

"Il ne faudra pas grand-chose aux spécialistes des sciences fondamentales pour insérer cette même variante génétique dans un modèle cellulaire et demander comment l'APOE se comporte différemment avec cette variante", a déclaré Greicius, ajoutant que les chercheurs du laboratoire pourraient également insérer la variante R251G dans des souris.

"Il faut quelques années pour élever et faire vieillir les modèles de souris, mais tout cela devrait être fait beaucoup plus rapidement maintenant", a déclaré Greicius. "Je suis donc très enthousiaste à l'idée de faire passer le message et de voir certains de mes collègues des sciences fondamentales se plonger dans le mécanisme."

Heather Snyder, vice-présidente des relations médicales et scientifiques de l'Alzheimer's Association, convient que "le rôle exact de l'APOE n'est pas bien compris dans la maladie d'Alzheimer".

"L'idée qu'il existe des variantes supplémentaires de l'APOE qui pourraient atténuer le risque d'Alzheimer est très intéressante", a déclaré Mme Snyder. "Mieux comprendre cette biologie est très important pour que nous puissions tirer des enseignements de ces nouvelles variantes qui pourraient se traduire par des cibles possibles pour les thérapies."

Pour cette étude, publiée dans le numéro du 31 mai de la revue JAMA Neurology, Greicius et ses collègues ont exploité d'énormes ensembles de données génétiques incluant plus de 544 000 personnes. Ils ont notamment analysé les gènes de plus de 67 000 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, de 28 000 personnes dont un membre de la famille immédiate est atteint de la maladie et de 340 000 personnes en bonne santé pour les comparer.

Tout le monde est porteur d'une version du gène APOE, qui aide principalement à gérer l'utilisation du cholestérol dans l'organisme, a déclaré M. Greicius. Le cholestérol est important pour le fonctionnement normal des cellules, en tant qu'ingrédient clé des parois cellulaires.

"Nous pensons que la fonction normale de l'APOE a beaucoup à voir avec la circulation du cholestérol entre les cellules du cerveau et du reste de l'organisme", a déclaré M. Greicius.

Comme tous les gènes de l'organisme, les gens héritent de deux copies du gène APOE de leurs parents.

La version la plus courante du gène, l'APOE3, n'a aucune influence sur le risque de maladie d'Alzheimer. Une autre version, appelée APOE2, protège en fait contre la maladie d'Alzheimer.

Et puis il y a l'APOE4.

Environ 25 % des personnes d'ascendance européenne ont une copie de l'APOE4.

En analysant toutes ces données génétiques, les chercheurs ont découvert que la variante R251G semblait réduire le risque de maladie d'Alzheimer chez les personnes ayant hérité de l'APOE4.

"Ce qui est vraiment passionnant avec la nouvelle variante, R251G, c'est qu'elle est toujours co-héritée avec l'APOE4", a déclaré Greicius. "C'est quelque chose qui, chez les personnes qui sont plus à risque parce qu'elles ont l'APOE4, réduit leur risque.

"Cela montre essentiellement que la nature a trouvé un moyen, par le biais de la génétique, d'atténuer le risque d'APOE4", a ajouté M. Greicius.

Il est encore plus intéressant de savoir où le gène R251G affecte le gène APOE4, a-t-il ajouté.

Les protéines produites par l'APOE4 ont deux parties principales, une partie qui se lie aux protéines et une autre partie qui se lie au cholestérol, a déclaré Greicius.

"Cette nouvelle variante protectrice que nous décrivons ici se trouve en fait sur la partie de la protéine qui se lie aux lipides comme le cholestérol ou d'autres graisses", a déclaré Greicius. "Elle se trouve dans une région distincte de la protéine APOE4".

L'équipe de recherche s'est également penchée sur une deuxième mutation protectrice qui réduit le risque d'Alzheimer d'environ 60%, rapporte l'étude. Cette variante, appelée V236E, est co-inhéritée avec le gène commun APOE3, et offre un niveau de protection similaire à celui de l'APOE2.

"Si nous parvenons à mieux comprendre comment les mutations atténuent le risque, cela pourrait ouvrir la voie à d'éventuelles cibles thérapeutiques et/ou biologiques à cibler pour le développement de thérapies", a déclaré M. Snyder.

Pour en savoir plus

L'Institut national de la santé des États-Unis (National Institutes of Health) propose plus d'informations sur les risques génétiques de la maladie d'Alzheimer.