Les médicaments peuvent-ils prévenir l'apparition du diabète de type 2 ? Les TZD sont prometteurs, mais ils ont leurs inconvénients.
L'approche médicale traditionnelle du diabète consiste simplement à le gérer une fois qu'il a été diagnostiqué. Comme il n'existe pas de remède, l'accent est mis sur le maintien d'une glycémie aussi proche de la normale que possible - généralement par l'exercice et la perte de poids associés à la prise de médicaments - et sur le traitement des complications lorsqu'elles surviennent. Mais si ce type de traitement peut permettre aux diabétiques de mener une vie pleine et relativement normale, il ne s'attaque pas aux causes profondes de la maladie.
Thomas Buchanan, MD, professeur de médecine à l'Université de Californie du Sud, estime que c'est précisément pour cette raison que l'orientation du traitement du diabète doit être modifiée.
"Généralement, dans le traitement du diabète, on se concentre entièrement sur la glycémie", explique Buchanan, qui est également directeur du centre de recherche clinique de la Keck School of Medicine. "Mais les gens ne pensent pas assez à la maladie réelle qui est à l'origine du problème".
Pour remédier à ce problème, Buchanan a dirigé l'étude Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), qui a traité des femmes présentant un risque de développer un diabète de type 2 avec une classe de médicaments appelés glitazones ou thiazolidinediones, ou plus communément, TZDs. Les résultats ont été spectaculaires : Les médicaments étaient apparemment efficaces pour prévenir l'apparition de la maladie.
Étant donné qu'une épidémie de diabète de type 2 pourrait se profiler à l'horizon -- principalement en raison de l'augmentation des niveaux d'obésité aux États-Unis et dans le monde -- la prévention du diabète est une priorité urgente de santé publique. Les TZDs pourraient faire partie de la solution.
Les TZD et l'étude TRIPOD
Contrairement à certains médicaments utilisés pour traiter le diabète, le principal atout des TZD en tant que traitement ne réside pas dans leur capacité à stimuler directement la production d'insuline ou à réduire les taux de glucose. Au contraire, les TZD agissent à un autre niveau en affectant les cellules bêta du pancréas.
Pour que l'organisme utilise le glucose sanguin comme énergie, les cellules bêta sécrètent l'hormone insuline. En circulant dans l'organisme, l'insuline se fixe aux cellules individuelles ; une fois l'insuline fixée, la cellule devient réceptive au glucose et l'absorbe, se fournissant ainsi en énergie. Chez de nombreuses personnes développant un diabète de type 2, l'organisme devient moins sensible à l'insuline -- un état appelé résistance à l'insuline -- ce qui rend l'absorption du glucose dans le sang plus difficile.
Les cellules pancréatiques répondent en produisant plus d'insuline pour compenser cette résistance. Bien que les cellules bêta puissent être en mesure de produire suffisamment d'insuline pour maintenir la glycémie à des niveaux normaux pendant un certain temps, la production accrue d'insuline peut finir par avoir des conséquences. Les cellules bêta peuvent se détériorer et leur capacité à produire de l'insuline diminuer, ce qui entraîne une carence en insuline. L'organisme devient alors moins capable de traiter le sucre dans le sang, la glycémie augmente et le diabète de type 2 peut s'ensuivre. On estime qu'environ 70 à 80 millions d'Américains sont atteints du syndrome d'insulino-résistance et que 17 millions souffrent de diabète de type 2.
Buchanan pense que les TZD pourraient empêcher les cellules bêta d'être surchargées et de s'user. En évitant cela, la résistance à l'insuline ne s'aggraverait pas et, par extension, le développement du diabète de type 2 pourrait être stoppé.
Dans l'étude TRIPOD, 235 femmes hispaniques qui avaient déjà souffert de diabète gestationnel -- diabète qui se développe pendant la grossesse -- et qui présentaient un risque élevé de développer un diabète de type 2 ont été traitées avec le TZD Rezulin (troglitazone), puis un autre TZD, Actos. Buchanan et ses collègues ont constaté que les TZD stabilisaient la fonction des cellules bêta et entraînaient une réduction de 55 % du diabète par rapport à un groupe placebo. De façon surprenante, les avantages des médicaments semblaient durer même après l'arrêt de leur utilisation.
"C'était l'un des résultats les plus frappants", raconte Buchanan au médecin. "Nous avons constaté que chez les personnes qui n'avaient pas de diabète, l'effet préventif du médicament persistait huit mois après son arrêt."
Les détails techniques : Comment fonctionnent les TZD
Le mécanisme exact par lequel les TZD améliorent la fonction des cellules bêta n'est pas entièrement compris. La théorie la plus largement acceptée est que les TZD activent un récepteur commun dans les cellules adipeuses, appelé récepteur nucléaire peroxysomal proliferator-activated receptors-gamma, ou PPAR-gamma. Ces récepteurs affectent la façon dont le glucose et les graisses sont métabolisés, et une fois qu'ils sont activés, la prise ou l'absorption des cellules graisseuses est augmentée ; cela stimule également le métabolisme du glucose et diminue la production de nouveau glucose par le foie.
Ce qui est particulièrement intéressant, c'est que les TZD peuvent en fait augmenter la quantité totale de graisse sur une personne, mais ils semblent provoquer une redistribution de la graisse d'une manière qui peut aider à augmenter la sensibilité à l'insuline. La graisse viscérale - graisse entourant les organes de l'abdomen - semble être liée au développement de la résistance à l'insuline, alors que la graisse sous-cutanée - graisse sous la peau dans d'autres parties du corps - ne l'est pas. Les TZD semblent diminuer la quantité de graisse viscérale et augmenter les quantités de graisse sous-cutanée.
Autres avantages
Sans rapport avec ses effets sur les cellules bêta, les TZD peuvent diminuer les risques cardiovasculaires du diabète. Étant donné que les problèmes cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux figurent parmi les complications les plus mortelles du diabète, cela pourrait s'avérer un effet important de ces médicaments.
Si les TZD ont également la capacité de faire baisser le glucose, leurs capacités en la matière sont modestes par rapport à d'autres médicaments.
"Les TZD ne sont pas très puissants lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie", explique David Nathan, directeur du centre du diabète du Massachusetts General Hospital et professeur de médecine à la Harvard Medical School. "En fait, ils sont considérablement moins puissants que les sulfonylurées ou la metformine [médicaments standard contre le diabète]". Nathan dit au médecin que le plus grand bénéfice pourrait venir de la combinaison des TZD avec d'autres médicaments, bien qu'il prévienne que les résultats de cette pratique ne sont pas encore complètement compris.
Un autre avantage potentiellement important des TZD est qu'ils semblent réduire les niveaux d'acides gras libres dans le sang, un nouveau centre d'attention pour les experts du diabète en raison de leur lien avec les complications diabétiques. "Je pense que c'est un aspect important des TZD", déclare Paul Jellinger, MD, ancien président de l'Association américaine des endocrinologues cliniques. "C'est l'un des avantages apparents des TZD qui n'a pas encore été largement apprécié".
Une nouvelle direction ?
Se basant en partie sur les résultats de l'étude TRIPOD, Buchanan estime qu'il faut réorienter le traitement du diabète.
"En gros, à l'heure actuelle, nous traitons les personnes dont le taux de glucose est déjà suffisamment élevé pour entraîner des complications à long terme et nous essayons de faire baisser leur taux", explique-t-il. "Mais au moment où quelqu'un en est arrivé au stade du diabète, il a probablement perdu environ 80 % de sa fonction de cellule bêta. Quelqu'un qui présente simplement une intolérance au glucose [un aspect du pré-diabète] a déjà perdu environ 50 % de la fonction de ses cellules bêta. "
Buchanan souhaite que les diabétiques et les médecins comprennent mieux la différence entre les manifestations de la maladie -- l'élévation du taux de glucose -- et la perte de la fonction des cellules bêta qui peut en être la cause.
"Le paradigme actuel du traitement du diabète est axé sur le sprint -- ce que sont vos niveaux de glucose -- au lieu du marathon, qui est la façon dont la maladie progresse", dit-il.
Cependant, d'autres experts mettent en garde contre le fait que les résultats de l'étude TRIPOD ainsi que l'efficacité et la sécurité des TZD doivent être confirmés.
"Les TZD sont un ajout incroyablement important à notre ensemble d'outils", déclare Fran Kaufman, présidente de l'American Diabetes Association et chef de division en endocrinologie à l'hôpital pour enfants de Los Angeles. Elle prévient toutefois que d'autres études doivent être réalisées. "Nous ne savons tout simplement pas si d'autres études montreront un effet aussi robuste des TZD [comme l'a fait l'étude TRIPOD]."
Les risques et les coûts
Les TZD présentent des dangers potentiels. C'est ce qui est apparu le plus clairement en 2000, lorsque la Food and Drug Administration a demandé au fabricant du Rezulin de le retirer du marché après que des cas d'empoisonnement hépatique grave et parfois mortel aient été signalés. Les deux autres TZD actuellement disponibles, Actos et Avandia, n'ont pas présenté les mêmes risques et d'autres TZD sont actuellement à divers stades de développement. Cependant, la FDA recommande toujours de tester régulièrement la fonction hépatique des personnes utilisant des TZD.
Les problèmes liés au Rezulin illustrent les risques liés à l'utilisation de tout médicament nouvellement développé. "Comme tout médicament qui n'a été utilisé que pendant une courte période, nous ne savons tout simplement pas quels pourraient être les risques à long terme des TZD", dit Buchanan.
Comme nous l'avons mentionné, les TZD ont également été associés à une prise de poids. Si la graisse supplémentaire peut être sous-cutanée, et donc moins dangereuse que la graisse viscérale, les effets à long terme de la prise de poids ne sont pas connus ; certains patients prennent tellement de poids que le traitement doit être arrêté. Des études ont également montré une augmentation du risque d'œdème -- l'accumulation de liquide dans les tissus -- lié à l'utilisation des TZD.
D'autres problèmes potentiels ont été signalés, et une enquête menée auprès de patients utilisant des TZD a révélé que le risque d'insuffisance cardiaque congestive avait en fait augmenté, contrairement aux études démontrant les caractéristiques cardio-protectrices de ces médicaments.
Enfin, les coûts financiers des TZD peuvent entraver leur utilité ; ils sont nettement plus chers que les autres médicaments utilisés pour traiter le diabète. Si Kaufman espère que les prix baisseront à mesure que d'autres TZD seront mis sur le marché, Buchanan craint que cela ne se produise pas avant l'expiration des brevets de certains TZD.
Qui a besoin de TZDs ?
Compte tenu des avantages possibles des TZD, vous vous demandez peut-être si vous devriez vous-même les utiliser. Ils ne sont pas appropriés dans tous les cas, et nombre de leurs avantages doivent être confirmés.
Par exemple, malgré les promesses de l'étude TRIPOD, les TZD ne sont pas recommandés pour le traitement du pré-diabète. "On me demande souvent s'il faut traiter toutes les personnes atteintes du syndrome de résistance à l'insuline avec un TZD, explique Buchanan, et la réponse est non." Buchanan note que la résistance à l'insuline est vraiment marquée par un ensemble de choses, et que le traitement devrait être basé sur les symptômes que présente une personne.
Il est également crucial de savoir que d'autres études, comme le programme de prévention du diabète (DPP), ont démontré l'efficacité des interventions comportementales -- comme l'exercice régulier et la perte de poids -- pour ralentir ou prévenir la progression du pré-diabète vers le diabète de type 2. Selon votre cas, des changements dans votre alimentation et une augmentation de l'exercice physique peuvent être le meilleur remède.
Pour l'instant, il est généralement conseillé aux médecins d'utiliser les TZD avec prudence en raison de leurs risques potentiels. Mais les effets bénéfiques des TZD laissent entrevoir un avenir possible dans le traitement du diabète.
"Je pense que si rien d'autre, TRIPOD a montré qu'en se concentrant sur le soulagement du stress des cellules bêta, nous pouvons ralentir la progression de l'IGT et du diabète de type 2", dit Buchanan. "Nous pouvons stabiliser le processus".
