De nouvelles méthodes pour cibler le cancer

Médecins et scientifiques visent les points faibles du cancer avec des thérapies ciblées.

De nouvelles méthodes pour cibler le cancer

Médecins et scientifiques visent les points faibles du cancer avec des thérapies ciblées.

Revue médicale par Charlotte E. Grayson Mathis, ?MD Par Neil Osterweil Du médecin Archives

En 1971, deux ans à peine après que les États-Unis aient réalisé la vision du président Kennedy de poser un homme sur la lune et de le ramener sain et sauf sur Terre, Richard M. Nixon a déclaré la guerre au cancer. L'esprit "can-do" qui avait propulsé les astronautes dans les cieux et permis un petit pas pour un homme allait être mis au service de toute l'humanité sur notre mère la Terre.

Alors que d'autres conflits ont éclaté et sont morts à travers le monde au cours des trois dernières décennies, la guerre contre le cancer a été un combat constant. Le cancer est la deuxième cause de décès aux États-Unis et est responsable de la mort d'un Américain sur quatre. L'American Cancer Society estime que 556 000 Américains sont morts du cancer en 2003.

Le cancer est un adversaire coriace, qui se bat sur de nombreux fronts et sous de nombreuses formes, et comme il ne s'agit pas d'une maladie unique, nous ne pourrons peut-être jamais affirmer que nous avons trouvé un "remède". Mais aujourd'hui, notre connaissance de l'ennemi et de ses tactiques n'a jamais été aussi grande, et bien que la fin du cancer ne soit pas en vue, selon les spécialistes, nous commençons peut-être à tenir bon.

Journée de l'ancien combattant

Robert Romine -- "Bud" pour ses amis et sa famille -- est un vétéran de la guerre contre le cancer. En 1994, ce conducteur de train à la retraite se rend chez son médecin pour un dépistage de routine du cancer du côlon en raison d'antécédents familiaux de la maladie. Une analyse de sang a révélé un taux élevé de globules blancs (souvent un indicateur de maladie), et des tests supplémentaires ont révélé non pas un cancer du côlon, mais une leucémie myélogène chronique (LMC), un cancer des globules blancs qui commence dans la moelle osseuse et peut rapidement se propager à la circulation sanguine, aux ganglions lymphatiques, aux organes et aux nerfs. "On lui a donné trois ans", se souvient sa femme, Yvonne, dans une interview.

Romine a commencé un traitement de chimiothérapie à base d'hydroxurée, qui empêche les cellules cancéreuses de se reproduire, et d'interféron, qui renforce les défenses de l'organisme contre le cancer. Aucun de ces médicaments ne permet de guérir, mais ils peuvent aider à gagner du temps pour les patients atteints de LMC, au prix d'une grande fatigue, de symptômes grippaux, de nausées, de vomissements et d'autres effets secondaires graves. "Dans les bons jours, je pouvais passer du lit à l'auvent, puis j'en avais fini pour la journée", raconte Romine au médecin.

Mais les Romine ont ensuite lu les travaux de Brian Druker, MD, à l'Université de la santé et des sciences de l'Oregon à Portland, pas très loin de leur ville natale de Tillamook. Dans leur laboratoire, Druker et ses collègues avaient découvert qu'un composé développé par Novartis Pharmaceuticals avait une activité potentielle contre la LMC. Romine est devenu le premier patient atteint de LMC à être traité avec ce nouveau composé, appelé aujourd'hui Gleevec.

La chimiothérapie traditionnelle fonctionne en faisant sauter toutes les cellules à croissance rapide, ce qui inclut les cellules cancéreuses mais aussi les cellules saines comme celles qui composent les cheveux, la peau et les muqueuses. Le Gleevec, en revanche, utilise une stratégie entièrement différente pour combattre le cancer, en interceptant les enzymes qui sont censées envoyer des messages indiquant aux cellules cancéreuses de se diviser et de se développer. Sans ces signaux, les cellules meurent.

"Il ne fait aucun doute que le ciblage des cellules cancéreuses est la bonne stratégie, mais vous devez vous assurer que vous ciblez les bons composants dans la cellule cancéreuse, et il s'agira d'éléments qui sont essentiels à la croissance et à la survie de la cellule cancéreuse", explique Druker, professeur de médecine et directeur du programme de recherche à l'OSHU, dans une interview accordée à doctor.

Comme les premiers essais de médicaments sur l'homme commencent toujours avec une extrême prudence, les premières doses de Gleevec que Romine a prises étaient trop faibles. Mais une fois qu'il a commencé à prendre le médicament à la dose qui s'est avérée efficace, le phénomène inédit s'est produit : Dans les trois semaines qui ont suivi le début de la prise de la dose ajustée en 1997, son taux de globules blancs est revenu à la normale, où il est resté depuis.

"Il était en voie de disparition lorsque le Gleevec a commencé à fonctionner pour lui", dit Yvonne.

Du fusil à pompe à la bombe intelligente

Selon les cancérologues, le Gleevec fait partie des plus prometteurs de la nouvelle vague de thérapies ciblées -- des médicaments construits de A à Z pour attaquer des types spécifiques de cancer sur leurs points faibles. Ces dernières années, on a assisté à un déferlement de nouvelles thérapies fondées sur une meilleure compréhension de ce qui fait fonctionner certains types de cancer et de ce qu'il faut faire pour leur mettre des bâtons dans les roues.

"Le brouillard se lève sur la biologie, et nous sommes capables de voir une sorte de "schéma de câblage" des cellules, puis de déterminer où se trouvent les courts-circuits et de commencer à développer une boîte à outils pour vraiment recâbler les cellules correctement. Les stratégies sont différentes selon la cible visée", explique George Demitiri, MD, professeur associé de médecine à la Harvard Medical School et directeur du Center for Sarcoma and Bone Oncology au Dana-Farber Cancer Institute de Boston.

L'approche traditionnelle du traitement du cancer a été ce que les scientifiques appellent une thérapie "empirique", qui consiste essentiellement en des essais et des erreurs. "L'ancien modèle consistait à prendre un extrait d'une baie trouvée en Amazonie ou autre - quelque chose qui semblait intéressant parce qu'il tuait les cellules en laboratoire - puis à le donner à tout un tas de patients atteints de cancer et à espérer qu'un sous-ensemble d'entre eux en bénéficie. Parfois on a de la chance, parfois non, et si ce n'est pas le cas, on n'a pas vraiment appris grand-chose. La véritable excitation de la nouvelle biologie et des nouvelles thérapies est que nous devrions être en mesure de faire notre travail de manière beaucoup plus rationnelle et de comprendre pourquoi quelque chose ne fonctionne pas", déclare Demitiri dans une interview avec le médecin.

Parfois, ce qui fonctionne contre une forme de cancer peut fonctionner contre d'autres maladies non apparentées. Le Gleevec, par exemple, s'est également révélé efficace contre une forme rare de cancer de l'estomac.

Comme le Gleevec, le Velcade, qui a été autorisé en 2003 pour le traitement des cas avancés et difficiles à traiter du myélome multiple, un cancer des cellules sanguines, perturbe également les enzymes dont les cellules cancéreuses ont besoin pour se répliquer, mais il le fait d'une manière différente, en ciblant un complexe protéique que les cellules utilisent habituellement pour les opérations ménagères. Le Velcade est actuellement à l'étude pour ses effets possibles contre d'autres cancers, comme le lymphome non hodgkinien et certaines formes de leucémie.

Couper les lignes d'approvisionnement

"Je pense vraiment que nous avons, ces deux dernières années peut-être, pris un virage : Au lieu de fantasmer sur une thérapie rationnelle des patients plutôt que sur une thérapie empirique, je pense que nous disposons maintenant d'outils qui nous permettront de véritablement adapter notre thérapie ", déclare Alan P. Venook, MD, professeur de médecine clinique et directeur du bureau de recherche clinique de l'Université de Californie à San Francisco/Mt. Zion Cancer Center.

Venook est l'un des nombreux chercheurs à travers les États-Unis qui travaillent avec une nouvelle catégorie de médicaments prometteurs appelés inhibiteurs de l'angiogenèse. Un médicament de cette catégorie, l'Avastin, vient de recevoir l'approbation de la FDA pour le traitement du cancer du côlon avancé. Ces médicaments, qui agissent en empêchant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et en étouffant l'approvisionnement en sang d'une tumeur, sont l'œuvre de Judah Folkman, MD, professeur de chirurgie pédiatrique à la Harvard Medical School et chercheur en cancérologie à l'hôpital pour enfants de Boston.

Lorsque Folkman a proposé cette idée pour la première fois il y a plus de 30 ans, il a été accueilli avec mépris et dérision par nombre de ses collègues, mais sa persistance et son dévouement au concept commencent enfin à porter leurs fruits. En plus de l'Avastin, au moins une douzaine d'inhibiteurs de l'angiogenèse sont en phase de test avancée pour le cancer et d'autres maladies telles que la dégénérescence maculaire de type "humide", une maladie de la rétine de l'œil qui brise la vision.

William Dahut, MD, qui mène des études cliniques sur les inhibiteurs de l'angiogenèse au Centre de recherche sur le cancer de l'Institut national du cancer, déclare au médecin que "nous sommes vraiment encouragés par la quantité d'activité que l'Avastin a montrée, en particulier lorsqu'il est administré en association, et il semble que c'est là que nous serons le plus probablement. Toutes ces thérapies ciblées fonctionnent mieux, et probablement les agents anti-angiogéniques en particulier, lorsqu'ils sont associés à d'autres thérapies."

Lors des essais cliniques, l'Avastin associé à une chimiothérapie standard a prolongé de manière significative la vie des patients atteints d'un cancer du côlon avancé qui s'était propagé à d'autres organes. Contrairement aux autres médicaments de chimiothérapie, cependant, Avastin a provoqué peu d'effets secondaires, ce qui signifie qu'il peut être ajouté au traitement standard sans trop de problèmes.

"Il s'agit de trouver la bonne cible, puis de déterminer si on s'y attaque avec un seul médicament ou un cocktail de médicaments. Nous sommes suffisamment intelligents pour savoir qu'un seul [médicament] à succès ne sera presque certainement pas suffisant pour vraiment guérir le cancer", explique Demitiri. "Nous ne pouvons pas guérir les cancers les plus sensibles aux médicaments que nous traitons - les cancers du testicule - avec un seul médicament ; il nous faut un cocktail d'au moins trois médicaments."

An Ounce of Prevention

L'amélioration de la compréhension de ce qui cause ou contribue à certains types de cancer, qu'il s'agisse de la génétique, de facteurs environnementaux ou de choix de mode de vie tels que le tabagisme, a également révélé l'importance de comprendre quels facteurs spécifiques aux patients individuels peuvent affecter la façon dont ils répondront à un type particulier de traitement du cancer.

Par exemple, les femmes dont les tumeurs du cancer du sein contiennent des niveaux élevés d'un gène appelé Her2/neu sont plus susceptibles de bénéficier d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs sélectifs de l'aromatase que les autres femmes, et moins susceptibles de répondre au tamoxifène, qui est fréquemment prescrit pour prévenir les récidives du cancer, mais dont l'efficacité n'a été démontrée que pendant cinq ans maximum.

Un inhibiteur de l'aromatase, appelé Femara, s'est avéré, lors d'un vaste essai clinique, réduire presque de moitié le risque de récidive du cancer du sein chez les femmes ménopausées traitées pour cette maladie et ayant terminé un traitement de cinq ans par tamoxifène. Femara diminue les niveaux de l'hormone féminine œstrogène dans les tumeurs du cancer du sein en empêchant la conversion d'une hormone produite dans la glande surrénale en hormones liées aux œstrogènes.

Anne Schafer, directrice financière d'un conseil local d'éclaireuses dans le comté de Somerset, N.J., a participé à l'essai. On lui a diagnostiqué un cancer du sein à l'âge de 42 ans, alors qu'elle n'avait pas d'antécédents familiaux de la maladie. "Je pensais que j'étais assez jeune, et les nouvelles ont empiré, car j'ai été opérée et j'ai découvert que j'avais 17 ou 18 ganglions lymphatiques positifs, et qu'il y avait une extension extracapsulaire, ce qui signifie que le cancer avait en fait éclaté d'au moins un des ganglions lymphatiques dans les tissus environnants. C'est comme être frappé par le proverbial bus, et ensuite frappé par un train."

Elle a subi une mastectomie et une chirurgie reconstructive, ainsi qu'une chimiothérapie à haute dose, suivie d'un traitement au tamoxifène. Mais comme sa tumeur exprimait des niveaux élevés de Her2/neu, elle répondait moins bien au tamoxifène, et au bout de cinq ans, elle a été confrontée à un dilemme.

" J'ai commencé à me demander ce que je voulais faire. Est-ce que je veux ne rien faire ? Est-ce que je veux rester sous tamoxifène ? " Grâce à sa participation à un groupe de soutien sur Internet, elle a appris les promesses de Femara et d'autres inhibiteurs de l'aromatase, et elle a décidé qu'il valait mieux être proactive que de rester assise à espérer que le cancer ne revienne pas.

Trouver les bonnes cibles

En plus des traitements décrits ci-dessus, il existe plusieurs autres stratégies de thérapie ciblée du cancer utilisées ou en cours de développement actif. Il s'agit notamment de :

• Anticorps monoclonaux

  . Le système immunitaire humain fabrique des anticorps en réponse à divers organismes invasifs tels que les virus et les bactéries, mais les anticorps monoclonaux sont spécialement élevés en laboratoire pour attaquer le cancer, soit en s'accrochant aux cellules cancéreuses pour les marquer comme cibles du système immunitaire, soit en servant de vecteurs à d'autres médicaments ou à des particules radioactives capables de tuer les cellules cancéreuses. Sept anticorps monoclonaux sont actuellement autorisés pour le traitement du cancer aux États-Unis, notamment des médicaments ciblant le cancer du côlon, le lymphome non hodgkinien, le cancer du sein et la leucémie.

• Vaccins .

  De nombreuses équipes de recherche différentes travaillent sur des vaccins qui préparent l'organisme à attaquer les cellules cancéreuses en reconnaissant divers éléments propres aux cellules tumorales, comme les sites d'amarrage ou l'ADN tumoral.

• Thérapie antisens

  consiste à utiliser des bouts de séquences d'ADN appariés à des zones spécifiques de l'ADN du cancer pour empêcher l'activation de gènes indésirables et la propagation des cancers.

Si les cancérologues font preuve d'un optimisme prudent quant aux perspectives des thérapies ciblées, ils sont aussi des pragmatiques qui se rendent compte qu'en matière de traitement du cancer, il y a souvent un grand écart entre les promesses et la pratique.

"Comme nous l'avons appris au fil des ans, les cancers sont des maladies trompeuses et ils ont vraiment compris comment résister aux thérapies en développant de multiples voies et de multiples mécanismes physiologiques pour échapper à l'inhibition", explique Venook de l'UCSF. "Je pense que c'est incroyablement excitant, mais je pense qu'en fin de compte, ce sont toutes des thérapies progressives, et le vrai truc, le défi de la recherche sera de ne pas traiter 100 patients pour en aider 10. Certes, beaucoup d'entre elles sont moins toxiques que la chimiothérapie conventionnelle, mais tout de même, ne serait-il pas préférable de cibler les patients qui ont le plus de chances d'en bénéficier ?"

Selon Druker, l'identification des cibles ne suffit pas. "Nous avons toutes sortes de thérapies qui peuvent cibler des choses, mais nous ne sommes pas toujours sûrs que ce qu'elles ciblent est ce qui est réellement cassé, et ce sera une question d'évolution en termes de compréhension de ce que sont les anomalies critiques qui conduisent la croissance de chaque cancer, afin que nous puissions développer un Gleevec pour chaque cancer. Les patients se présenteront avec une maladie - un cancer - nous identifierons ce qui stimule la croissance de ce cancer, et nous aurons des médicaments pour l'arrêter. Il s'agit d'associer le bon patient au bon médicament ou à la bonne combinaison de médicaments."