Grâce à de nouvelles technologies puissantes de dépistage des médicaments, les chercheurs identifient des dizaines, voire des centaines de cibles possibles pour les médicaments visant à prévenir, traiter ou ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer (MA).
Nouvelle réflexion sur le traitement de la maladie d'Alzheimer
Les thérapies actuelles sont le triomphe de l'espoir sur l'expérience.
Par Neil Osterweil Révisé médicalement par Brunilda Nazario, ?MD Par le médecin Archives
Grâce à de nouvelles technologies puissantes de dépistage des médicaments, les chercheurs identifient des dizaines, voire des centaines de cibles possibles pour les médicaments visant à prévenir, traiter ou ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer (MA). Beaucoup de ces composés semblent fonctionner chez les animaux atteints de démence de type Alzheimer -- une bonne nouvelle pour les petites créatures à fourrure.
Mais pour les quelque 25 millions de personnes dans le monde qui souffrent de la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence, ainsi que pour les millions d'autres qui s'occupent d'elles, les nouvelles concernant les médicaments contre la maladie d'Alzheimer -- une fois que la première bouffée d'enthousiasme s'est estompée -- vont du légèrement prometteur au décourageant.
Le fait que l'un des plus gros titres de la 9e Conférence internationale sur la maladie d'Alzheimer et les troubles connexes, qui s'est tenue à Philadelphie, ait été consacré à un essai clinique du médicament Aricept montre peut-être à quel point le problème est difficile. Ce médicament semble retarder de six à peut-être 18 mois l'apparition de la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes d'une déficience cognitive légère, selon le chercheur Ronald Petersen, MD, PhD, de la Mayo Clinic de Rochester, Minn. La déficience cognitive légère semble préparer le terrain pour le développement de la démence d'Alzheimer.
Il n'existe pas de traitement curatif de la maladie d'Alzheimer. Les médicaments utilisés pour traiter la maladie agissent pour ralentir la progression des symptômes. L'Aricept agit en empêchant la dégradation de l'acétylcholine, une substance chimique utilisée par le cerveau pour la mémoire et la réflexion. Mais des études ont montré que les bénéfices de ce traitement sont de courte durée ; à 18 mois, les patients ayant reçu de l'Aricept avaient le même taux de progression vers la maladie d'Alzheimer que ceux ayant reçu un placebo.
L'Aricept est l'un des nombreux médicaments utilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer. Lui et des médicaments comme le Reminyl et l'Exelon sont appelés inhibiteurs de la cholinestérase. Dans diverses études, ces médicaments ont montré des améliorations faibles à modestes de la mémoire et des capacités de réflexion chez les personnes atteintes de la MA.
En avril 2005, l'étiquette du Reminyl a été modifiée pour inclure des informations sur le décès de 13 patients âgés qui prenaient le médicament pendant une étude. Les décès étaient dus à diverses causes, dont une crise cardiaque et un accident vasculaire cérébral.
Un autre groupe de médicaments, appelés antagonistes des récepteurs NMDA, a également montré des améliorations mineures de la fonction mentale chez les patients atteints de MA modérée à sévère. Ces médicaments agissent en contrôlant les niveaux d'une autre substance chimique qui intervient dans le traitement et la récupération des informations.
Namenda est le seul médicament de cette classe approuvé pour le traitement de la MA modérée à sévère. Une étude publiée récemment a montré que Namenda, associé à Aricept, permettait aux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère de mieux accomplir les activités quotidiennes telles que faire leur toilette, rester seules et aller aux toilettes. Les personnes recevant l'association médicamenteuse présentaient également une réduction des troubles du comportement tels que l'agitation et les symptômes psychiatriques, qui sont parmi les causes les plus fréquentes de placement en maison de retraite des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les études présentées lors de la réunion actuelle suggèrent également que le médicament est sûr et efficace pour améliorer les capacités mentales et le fonctionnement quotidien.
De nouvelles approches sont nécessaires
Il n'existe que cinq médicaments approuvés par la FDA spécifiquement pour le traitement de la MA, et seuls quatre d'entre eux sont largement utilisés (le cinquième, Cognex, présente des effets secondaires graves et est largement tombé en désuétude). Mais parce qu'ils agissent sur les symptômes de la maladie d'Alzheimer -- perte de mémoire, confusion, agitation -- plutôt que sur la pathologie réelle qui cause les symptômes, ces médicaments pourraient être un cas de trop peu, trop tard.
"Tout le monde a le sentiment que nous devons faire quelque chose contre cette maladie rapidement. Le nombre de personnes qui vont être touchées par cette maladie est si important, nous savons quelle différence cela pourrait faire si nous pouvions retarder l'apparition de la maladie, même de cinq ans. Et nous savons aussi que la maladie met beaucoup de temps à évoluer dans le cerveau, donc plus tôt nous intervenons, mieux c'est", explique Marilyn Albert, PhD, directrice de la division des neurosciences cognitives au département de neurologie de la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins à Baltimore.
Les premiers changements cérébraux de la maladie d'Alzheimer peuvent survenir 10 à 20 ans avant l'apparition des premiers symptômes de la maladie, explique au médecin Bengt Winbald, MD, PhD, professeur de médecine gériatrique et médecin en chef à l'hôpital universitaire Karolinska et à l'Institut Karolinska de Stockholm, en Suède.
Jusqu'à récemment, ces changements étaient trop petits ou trop subtils pour être facilement détectés, ce qui rendait extrêmement difficile l'identification des personnes qui pourraient bénéficier d'une intervention précoce.
Mais cela semble changer. L'un des principaux thèmes de la conférence sur la maladie d'Alzheimer de cette année concerne les progrès de l'imagerie cérébrale qui pourraient permettre de détecter et de diagnostiquer la MA à un stade précoce, ce qui conduirait à la mise au point de médicaments et d'autres stratégies de traitement susceptibles de stopper ou du moins de ralentir la progression de la maladie.
Attaques de plaques et toiles enchevêtrées
L'une des stratégies les plus intrigantes discutées lors de la conférence de cette année concerne les médicaments ou les vaccins visant à éliminer les dépôts d'une forme anormale d'une protéine qui s'accumule dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Cette protéine, connue sous le nom de bêta-amyloïde, forme des amas ou "plaques" et constitue une caractéristique de la maladie d'Alzheimer.
Un médicament expérimental, appelé Alzhemed, s'est avéré, dans des études animales et humaines, capable d'éliminer des quantités importantes de dépôts bêta-amyloïdes du cerveau. Un médicament similaire, connu seulement sous le nom de LY450139, a montré des effets similaires chez l'homme.
Plusieurs entreprises travaillent également sur des vaccins capables de stimuler l'organisme à fabriquer des anticorps qui attaquent et dissolvent les dépôts de bêta-amyloïde. D'autres médicaments et vaccins expérimentaux visent à traiter une autre cause présumée de la MA, une protéine différente connue sous le nom de tau, qui sert normalement d'élément constitutif des nerfs. Dans le cerveau des personnes atteintes de MA avancée, on peut trouver des brins de protéines tau tordus, appelés enchevêtrements fibrillaires, à l'intérieur des cellules cérébrales.
Mais on ne sait toujours pas si la bêta-amyloïde et la protéine tau sont les causes de la maladie d'Alzheimer ou une conséquence de celle-ci.
" Il est clair que la pathologie bêta-amyloïde et tau fait partie de la maladie. La question est de savoir à quel moment de la cascade d'événements ces éléments entrent en jeu ", explique au docteur Zaven Khatchaturian, pionnier de la recherche sur la maladie d'Alzheimer.
Khatchaturian, qui est consultant auprès d'autres chercheurs sur la maladie d'Alzheimer, dirigeait auparavant le bureau de la recherche sur la maladie d'Alzheimer à l'Institut national sur le vieillissement. Selon lui, s'il est encourageant que les thérapies anti-amyloïdes aient franchi la première bosse -- la sécurité chez l'homme -- on ne sait toujours pas si ces thérapies auront un effet positif sur la maladie elle-même.
Selon Khatchaturian, au lieu de s'attaquer aux caractéristiques tardives de la maladie, il pourrait être possible d'intervenir à une étape plus précoce, avant que la protéine cérébrale normale connue sous le nom de protéine précurseur de l'amyloïde (APP) ne se transforme en forme anormale, la bêta-amyloïde.
"[L'APP] est une protéine très importante dans la communication intercellulaire. Elle existe depuis la drosophile, et il en existe différentes versions, mais nous n'avons aucune idée de sa fonction. Une cible pourrait être que nous regardons la mauvaise fin de l'histoire, que la vraie histoire pourrait être avant qu'elle ne soit cassée ", dit Khatchaturian.
Les cellules souches pourraient-elles endiguer la vague de la maladie d'Alzheimer ?
Bien que les cellules souches embryonnaires humaines soient prometteuses pour de nombreuses maladies neurologiques telles que la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, les lésions de la moelle épinière et d'autres affections, la complexité de la maladie d'Alzheimer et la difficulté d'acheminer les cellules souches dans les régions du cerveau qui sont touchées rendent leur utilisation peu pratique à grande échelle.
" Les cellules souches, même si elles sont prometteuses pour d'autres maladies, il est peu probable pratiquement qu'elles soient utilisées pour la maladie d'Alzheimer, parce que la façon dont le remplacement des cellules souches est pratiqué dans la recherche clinique consiste à implanter chirurgicalement des cellules souches dans les régions du cerveau où il y a eu dégénérescence, et c'est assez local en ce qui concerne la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, mais pour l'ensemble du cortex cérébral, vous parlez de faire des dizaines de petits trous dans le crâne ", explique Sam Gandy, MD, PhD, directeur de l'Institut Farber pour les neurosciences à l'Université Thomas Jefferson à Philadelphie.
"Il y a un domaine assez nouveau qui se concentre sur l'identification des cellules souches qui sont encore présentes dans le cerveau adulte et dont on ne pensait pas qu'elles étaient là", explique Gandy au docteur. "Il est concevable que s'il y en avait suffisamment en quantité ou que vous pouviez les délivrer, et si elles ont un potentiel de division suffisant, vous pourriez les stimuler pour remplacer les cellules nerveuses mourantes dans leur environnement immédiat, mais cela reste très compliqué."
Ce travail consisterait à activer des cellules souches dormantes, à les faire se transformer en un type de cellule approprié, puis à les faire se déplacer vers la partie du cerveau où elles sont nécessaires pour réparer les dommages, une série de tâches qui dépassent nos capacités actuelles, selon Gandy.
Sheldon L. Goldberg, président et chef de la direction de l'Association Alzheimer, indique au médecin que peu ou pas de demandes de subvention de recherche parmi les quelque 800 reçues par l'association cette année ont porté sur la recherche sur les cellules souches.
L'état des statines ?
Les observations selon lesquelles il semble y avoir une association entre l'utilisation de médicaments hypocholestérolémiants connus sous le nom de statines et une incidence plus faible de la maladie d'Alzheimer ont incité les chercheurs à voir si ces médicaments pourraient également contribuer à la prévenir. Comme l'a rapporté le médecin, plusieurs études présentées lors de cette conférence font état d'un lien entre les facteurs de risque des maladies cardiaques et la maladie d'Alzheimer.
Les statines ont également des effets anti-inflammatoires qui pourraient être bénéfiques pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et des données intrigantes indiquent que ces médicaments pourraient contribuer à réduire la production de bêta-amyloïde.
Pourtant, à ce jour, les preuves concernant les statines et la prévention de la maladie d'Alzheimer sont mitigées, et au moins une étude présentée lors de la réunion suggère que les médicaments pourraient être moins efficaces chez les personnes qui ont hérité d'une forme d'un gène associé à un risque accru de MA et d'Alzheimer précoce.
"Nous ne savons pas si l'élimination de l'amyloïde va éliminer le tableau clinique", explique Khatchaturian au médecin à propos des recherches actuelles sur la maladie d'Alzheimer. "Nous devons commencer quelque part, mais nous pourrions nous retrouver avec une grande déception. C'est ça la science. Il n'y a pas de certitude. Mais comparé à la quantité de choses que nous ne savions pas, comparé au champ total d'il y a 10, 15, 20 ans, je suis comme un enfant dans un magasin de jouets."
Publié initialement le 23 juillet 2004.
Mis à jour médicalement le 6 avril 2005.
