Chimio fermentée à la levure : Maintenant nous pouvons tout brasser

Par Sarah Amandolare

30 septembre 2022 -- Une façon incroyablement ancienne de fabriquer des médicaments est désormais une nouvelle façon incroyable de fabriquer des médicaments. Des scientifiques ont remanié génétiquement un processus de fermentation de la levure afin de produire des composés de chimiothérapie au lieu de la bière. 

Selon les chercheurs, la vinblastine est le composé le plus complexe produit à ce jour à l'aide de levures modifiées. Ses ingrédients naturels sont normalement récoltés à partir d'une plante en voie de disparition à Madagascar, et le chimiothérapeutique figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé. La production synthétique de vinblastine pourrait éliminer les problèmes d'approvisionnement, réduire les coûts et sauver des vies. 

Il a fallu sept ans pour y parvenir. 

"C'est comme faire jouer un orchestre, car toutes les étapes doivent fonctionner ensemble pour obtenir le produit final", explique Jay Keasling, PhD, co-auteur de l'article. "Si vous donnez du sucre à la levure, elle produit de la bière et du vin. Dans ce cas, nous avons remplacé la voie de l'éthanol par des voies permettant de produire ces produits naturels."

La levure génétiquement modifiée (avec E coli) est un micro-organisme clé utilisé dans la production biopharmaceutique. La levure a été redessinée pour produire d'autres composés naturels, tels que les cannabinoïdes et l'artémisinine, un médicament antipaludéen. Le processus consiste à retirer une séquence de réactions biochimiques, ou voie métabolique, d'une cellule végétale et à la reconstruire dans une cellule de levure. 

Le Saint Graal des composés

La vinblastine fait partie d'une famille de plus de 3 000 molécules produites par des plantes, appelées alcaloïdes indoliques monoterpéniques (MIA), dont plusieurs ont été approuvées par la FDA en tant que produits thérapeutiques. Chaque alcaloïde indole monoterpénique provient d'une plante différente, dont certaines sont rares ou menacées d'extinction en raison de la surexploitation, selon M. Keasling. 

"L'ingénierie d'une levure pour produire ces molécules permettrait leur production dans une plateforme simple, la fermentation, plutôt que de devoir cultiver des plantes individuelles ou de les récolter dans la nature", explique Keasling. "Nous avons essentiellement coopté cette méthode séculaire de production de bière et de vin pour produire ces autres produits importants."

L'équipe internationale de chercheurs, dirigée par l'Université technique du Danemark, voulait prouver qu'elle pouvait fabriquer synthétiquement toutes sortes de MIA, et a donc commencé par le plus complexe qu'elle connaissait : la vinblastine. 

La vinblastine possède quelque chose comme 30 000 gènes. Les chercheurs ont d'abord dû identifier une séquence de 31 étapes. Selon les chercheurs, il s'agit de la plus longue voie de biosynthèse jamais extraite d'une plante et insérée dans un microbe.

Jusqu'à présent, la vinblastine ne pouvait être produite qu'à partir de deux principes actifs, la vindoline et la catharanthine, récoltés dans les feuilles de la pervenche de Madagascar. Il faut plus de 4000 livres de feuilles séchées pour produire un seul gramme de vinblastine. Les retards d'approvisionnement ont entraîné une pénurie internationale du médicament de l'été 2019 à 2021. 

Bien que les chercheurs n'aient pas pu produire la vinblastine directement dans la levure, ils ont réussi à modifier génétiquement la levure pour qu'elle produise de la vindoline et de la catharanthine. Ces composés ont ensuite été purifiés et couplés chimiquement pour former la vinblastine. 

La reconstitution de la voie métabolique de la vinblastine a nécessité 56 modifications génétiques, selon les chercheurs. Les réactions biochimiques qui se produisent à chaque étape de la voie métabolique nécessitent des enzymes. Les chercheurs ont donc dû s'assurer que les enzymes étaient produites en quantité suffisante. 

"On ne peut pas avoir une étape qui fonctionne beaucoup mieux que toutes les autres, ou une étape qui ne fonctionne pas du tout", a déclaré Keasling. Les enzymes dépendent également d'autres facteurs, tels que les vitamines et les minéraux, qui ont également dû être insérés dans la séquence. 

Les chercheurs n'ont produit qu'une très petite quantité de vinblastine, mais cette technique ouvre la voie à la production de nombreux autres composés naturels, notamment une molécule anti-dépendance coûteuse à fabriquer car elle est produite par les plantes en petites quantités. 

"Cette molécule que nous avons choisie est en quelque sorte le Saint Graal. C'est une grosse molécule, qu'il est vraiment difficile de produire d'une autre manière", a déclaré Keasling. "Et donc, si nous pouvons produire cette molécule, cela signifie que les autres sont certainement réalisables."